Μετά την άλωση της Κωνσταντινούπολης κατόπιν της ΄Δ Σταυροφορίας(1204)οι Λατίνοι,Φράγκοι ίδρυσαν την λατινική Αυτοκρατορία της Ρωμανίας και διανεμήθηκαν ως κατακτητές στην Ελλάδα.Το 1249 Ο Γουλιέλμος Βιλλεαρδουίνος αντιλαμβανόμενος την στρατηγική αξία του Μυστρά,έκτισε σε αυτόν το κάστρο.Το όνομά του "Μυστράς", προήλθε πιθανότερα από το όνομα του κατέχοντος του λόφου εγχώριου τοπάρχη, ο οποίος λεγόταν Μυζηθράς.Το 1262 ο Μυστράς περιέρχεται στους Βυζαντινούς.Έκτοτε και μέχρι και το 1460 που έπεσε στα χέρια του κατακτητή Μωάμεθ,τον Μυστρά διοικούν ως δεσπότες δύο Αυτοκρατορικές οικογένειες, των Κατακουζηνών και των Παλαιολόγων.Τελευταίος Δεσπότης του Μυστρά ήταν ο Κωνσταντίνος Παλαιολόγος ,ο επονομαζόμενος Δραγάσης, από το 1443 μέχρι και το 1449, όταν στέφθηκε αυτοκράτορας του Βυζαντίου την 12η Μαρτίου 1449 στο Μυστρά, στο ναό του Αγίου Δημητρίου.

Ο Κωνσταντίνος Παλαιολόγος υπεραστίστηκε με ηρωισμό την Κωνσταντινούπολη και έπεσε ηρωικά μαχόμενος για αυτήν στις 29 Μαΐου του 1453 .Ο Μυστράς ως πρωτεύουσα του Δεσποτάτου του Μορέως, γίνεται ένα από τα σημαντικότερα προπύργια του ελληνισμού. Ένα σημαντικό πολιτικό στρατιωτικό παιδευτικό και καλλιτεχνικό κέντρο. Είναι γνωστή η δράση του νεοπλατωνικού φιλοσόφου Πλήθωνος Γεμιστού, ο οποίος ίδρυσε φιλοσοφική σχολή και επηρέασε με την διδασκαλία του την νεοελληνική σκέψη ακόμα και στα χρόνια της τουρκοκρατίας.